撰稿 / 許芷辰（科推中心特約編輯）
審訂 / 温福來 助理教授（國立中央大學物理學系）
我們的皮膚表面和器官的內外壁是由一層層上皮細胞（epithelial cell）所組成。它們大致有三種形狀：扁平狀、方塊狀，以及柱狀。國立中央大學物理學系温福來助理教授長年研究機械力如何塑造生物組織，他與國立成功大學國際傷口修復與再生中心（iWRR）湯銘哲教授以及中央研究院物理研究所林耿慧研究員的研究團隊合作，研究上皮細胞在長時間拉扯下的形狀變化。這項研究論文於2025年5月發表在國際期刊《細胞報告》（Cell Reports）。
細胞被外力拉久了會怎樣？
過去的細胞拉伸實驗，大多是只拉幾分鐘到幾小時，幅度也小。研究團隊想知道，拉得更久、更用力，上皮細胞會怎麼反應。團隊選擇使用犬腎上皮細胞株 MDCK（Madin-Darby canine kidney），MDCK是研究上皮細胞最經典的模式細胞之一。首先，研究人員在具有彈性的薄膜上塗上一層膠原蛋白當作固定細胞的「膠水」，接著再將MDCK細胞培養在該薄膜上。薄膜一端固定在拉伸機上，另一端由馬達以1 Hz的頻率來回拉動（伸展 0.5 秒、回縮 0.5 秒），每次拉長薄膜20%，連續 24 小時，建構了一個單軸循環拉伸（uniaxial cyclic stretch，圖1）的實驗模組。
圖1 實驗流程與細胞拉伸裝置示意圖。
結果發現細胞的高度從約10微米長到將近18微米，寬度反而變窄，從方塊狀變成了高瘦的柱子狀（如圖2），作者稱其為「柱狀化（columnarization）」。排除了單純是「細胞變大」以及「細胞變多變擠」等兩種解釋之後，依然會看到這種「柱狀化」的現象。
圖2 NS（未拉伸）、CS（單軸循環拉伸24小時）。
細胞形狀改變的機制
更進一步了解細胞內部的分子機制，研究團隊發現兩個變化。首先是負責支撐細胞形狀的細胞骨架（cytoskeleton）：肌動蛋白（actin）在細胞頂端（apical side）聚集成一層「屋頂」，用藥物破壞肌動蛋白或抑制負責收縮的肌球蛋白（myosin），細胞就長不高。二是細胞之間的連接：頂端緊密連接（tight junction）中的蛋白 ZO-1，原本彎彎曲曲，拉伸後變得筆直，像被拉緊的繩子。種種現象顯示細胞被拉伸之後，頂端可能處在高張力狀態，作者也推測細胞是透過鈣離子通道 Piezo1 受到拉力刺激而打開，進一步增加鈣離子流入細胞，幫助穩固細胞「屋頂」的肌球蛋白出力，但這部分的證據仍有限。
圖3 左為未拉伸，右為長時間循環拉伸後。
為什麼細胞要變成柱狀？
研究團隊利用理論力學模型，探討細胞為何要「柱狀化」。研究中採用三維頂點模型（vertex model），將每顆細胞簡化為一根六角柱，並考慮細胞頂面、底面與側面的張力及彈性，以及維持細胞體積的限制。在這些力學因素的共同作用下，細胞會逐漸調整自身形狀，直到系統達到力學平衡，形成總能量最低的穩定結構。
模型結果顯示：只收緊頂端，細胞會變成上窄下寬的截錐形（frustum）；只收緊底部，細胞會變成上寬下窄的倒梯形；只有頂端和底部同時收緊，細胞才會長成柱子（如圖4）。
圖4 模型模擬頂部收縮（apical constriction）、底部收縮（basal constriction），會對於細胞形狀的影響。
模型也能解釋另一組實驗。研究團隊使用的MK4細胞，是由MDCK改造而來的細胞株，在MDCK中放入可以透過藥物刺激而表現的致癌基因Ras，讓細胞之間的連接變得比正常上皮細胞還鬆。在細胞連結較鬆散的情況下，經過拉伸之後的長高幅度變得很有限。接著，研究團隊讓MK4大量表現微囊膜骨架蛋白Cav1，這種蛋白在過去研究被發現有助於恢復上皮細胞的連接緊密度，大量表現之後，聚集到細胞連接處的ZO-1的確增加了，另一種連接蛋白E-cadherin也變多，作者據此認為細胞連接被強化了。這時候，即使完全不拉伸，細胞也比改造前更高，高寬比平均達到作者定義的柱狀門檻1.3。模型顯示，這可能是因為連接變強提高了細胞頂端的張力。
圖5 MK4細胞與強化連接的MK4+Cav1，分別在未拉伸（NS）以及拉深後（CS）的細胞高度（左邊，圖B）與高寬比（右邊，圖C）。
模型的預測，實驗看得到嗎？
研究團隊用原子力顯微鏡（atomic force microscopy，AFM）量測細胞頂端的硬度，發現拉伸後細胞交界處變硬了（如圖6）。
圖6 上排為細胞頂端的肌動蛋白影像，下排為硬度分布圖，顏色越暖代表越硬。拉伸後，細胞交界處（junction）明顯變硬，細胞中央區域則沒有顯著變化。
代表肌球蛋白被活化的指標 pMLC2，也同時在細胞頂端和底部增加，顯示兩端的收縮力確實一起上升（如圖7）。
圖7 pMLC2 在細胞頂端與底部的分布，拉伸前後對照。直接對應模型「兩端同時收緊」的預測。
需要說明的是，模型參數是依照實驗中的細胞形狀調整出來的，所以模型與實驗「相符」，代表這套力學解釋說得通，但還不等於證明了它是唯一的解釋。作者也指出，這類唯象模型（phenomenological model）能描述力怎麼分布，卻無法指出是哪個分子在驅動。
從培養皿實驗中看見下一步的方向
這項研究最大的亮點，在於把實驗和物理理論接在一起。研究團隊的實驗找出細胞骨架和細胞連接如何重新排列，温教授的力學模型則說明了這些變化為什麼會讓細胞長成柱。這個「兩端協同」的圖像，補上了過去只著眼於頂端收縮的解釋，也為理解上皮細胞的形狀提供了一個簡潔的物理框架。
目前的實驗在培養皿中完成，使用的是經典的犬腎上皮細胞株，這也為後續研究留下了清楚的方向。研究團隊在論文中提到，胃腸道等器官的蠕動頻率與拉伸幅度和實驗條件不同，未來若能在更接近人體的細胞與條件下驗證，並發展出能在拉伸中即時觀察細胞的技術，就有機會更完整地看見細胞變形的過程。這套結合實驗與模型的研究方式，也可望延伸到其他不斷承受機械力的組織，幫助我們理解力在組織形態與修復中扮演的角色。
面對長時間的拉扯，上皮細胞會重組骨架、同時收緊頂端與底部，把自己「站」成一根柱子。從一顆細胞的形狀，看見一場精巧的力的平衡，正是物理與生物交會最迷人的地方。
參考文獻
Lee, L.-W., et al. (2025). Mechanobiological mechanism of cyclic stretch-induced cell columnarization. Cell Reports, 44(5), 115662. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115662
