撰稿、審訂 / 林聖軒 教授、陳彥霖 博士生（國立陽明交通大學統計學研究所）
慢性阻塞性肺病（COPD）是國人十大死因之一，一種常見且有典型機制的慢性疾病。病人肺功能下降後，容易出現呼吸困難；呼吸困難使病人減少身體活動；活動量下降又會進一步削弱體能，使下一個時間點的呼吸困難更加嚴重。久而久之，呼吸困難與身體活動不足彼此強化，逐步惡化病人的生活品質（或存活狀態）。這個例子揭示了許多慢性病研究中的共同難題：疾病並不總是遵循「一個原因透過某個中介機制造成一個結果」的直線邏輯，而更像是一組彼此牽動的齒輪—某個因素啟動第一個變化，第一個變化推動第二個變化，第二個變化又在下一個時間點反過來加強第一個變化，最後形成「雞生蛋、蛋生雞」式的惡性循環。對臨床醫師而言，這類機制往往是最想理解的疾病過程；但對統計學家而言，這也正是中介分析中最困難的問題之一。
中介分析原本就是為了回答「原因對結果的影響如何發生」而發展的統計工具。它不只關心某個暴露或治療是否影響結果，也進一步追問：這個影響是透過哪些中介機制被傳遞？例如，肝炎病毒的治療是否透過降低肝炎病毒的活性或是改善肝功能指數而降低肝癌的發生，便是一個典型的中介分析問題。然而，傳統中介分析大多建立在相對簡單的情境：中介變項數量有限、時間結構簡單（單一時間測量的中介變項），且中介之間的關係通常被視為單向。當我們面對的是多個中介變項，這些中介變項又會隨時間改變，並且彼此之間會在不同時間點反覆影響時，問題便成為「多重時變中介」（如圖 1）。
圖1. 左圖為多重時變中介下的因果圖；右圖為在非時變系統下COPD患者由肺功能損傷造成生活品質降低的多重中介因果圖。其中A代表暴露因子（例子為肺功能受損）；Mk(t)：在時間點t測量的第k個中介因子（k = 1 舉例為呼吸困難；k = 2 舉例為身體活動量；Y：結果變量，舉例為收案結束時之生活品質）。
非時變的多重中介分析已有大量研究處理，也已發表於統計的頂級期刊（Daniel et al., 2015; Huang & Pan, 2016; Rudolph et al., 2024; Xia & Chan, 2022; Zhou, 2022）；這些工作大多關心的是在一個固定時間結構下，如何將總效應分解為不同中介路徑的貢獻。相較之下，時變中介分析困難許多。近年已有重要研究開始處理單一時變中介，例如VanderWeele與Tchetgen Tchetgen提出的mediational g-formula （VanderWeele & Tchetgen Tchetgen, 2017），以及後續由我們團隊和其他研究者發展的g-computation （Lin, Young, Logan, Tchetgen Tchetgen, et al., 2017）、survival mediational g-formula （Lin, Young, Logan, & VanderWeele, 2017）與相關估計方法（Díaz et al., 2023; Wang et al., 2025）。這些研究使單一時變中介分析方法逐漸成熟。然而，當問題進一步變成「多個時變中介彼此回饋」時，既有方法仍難以完整處理。換言之，對於COPD中呼吸困難與身體活動不足這類彼此交互強化的疾病機制，傳統方法並不知道該如何清楚拆解。
定義動態機制：以「第一個啟動的中介」分類路徑
我們團隊針對此一缺口，提出一套多重時變中介分析的新因果架構（Chen et al., 2026）。這個方法的核心想法，是將暴露對結果的總效應，分解為由不同中介變項所主導的路徑特定效應。所謂「主導」，可以用一個直觀的方式理解：當一條因果路徑同時涉及多個中介機制時，我們依照哪一個中介變項最先被暴露啟動，也就是哪一個中介對這個路徑機制開出「第一槍」，來分類這條路徑。
這樣的分類方式使研究者能夠量化不同動態機制在疾病進展中的相對貢獻。以慢性阻塞性肺病為例，此方法可協助回答：生活品質的惡化有多少主要首先經由呼吸困難而來？有多少主要首先經由身體活動不足而來？又有多少並非透過這兩個中介機制傳遞？
一旦決定了這套分類概念，接下來便可在反事實模型下，對這些路徑特定效應給予嚴格的數學定義。這部分看似複雜，但本質上是將直觀的機制分類轉化為因果參數，再進而辨識為可由現實資料估計的統計參數。更重要的是，這個定義也可視為非時變多重中介分析的時變廣義版本：如果資料中只有一個觀測時間點，本文提出的定義便會退化為傳統的路徑特定效應（path-specific effect, PSE）（Daniel et al., 2015）。
從反事實定義到可操作的分離型效應（separable effect）
然而，因果中介分析自從Robins與Greenland提出自然間接效應（Natural Indirect Effect, NIE）之後（Robins & Greenland, 1992），這個方法已經成為中介效應的黃金準則，不過同時也長期受到一項批評：中介效應定義仰賴「巢狀反事實（nested counterfactuals）」，也就是同時涉及不同假想世界的反事實量；相對於可以進行隨機臨床實驗能夠被驗證的一般反事實模型，這些巢狀反事實定義的中介效應在數學上雖然可以清楚表達，但卻無法對應到某種現實中可操作、可實驗驗證的介入，因此常引發爭論。自 Robins 於 2010 年前後提出分離型效應（separable effect）的概念以來（Robins & Richardson, 2010），許多接近干預主義（interventionism）、或更精確地說採取介入導向因果觀的學者便主張：一個好的中介效應定義，必須能對應到某種概念上可想像、原則上可操作，且可由隨機試驗驗證的介入策略。
我們團隊先前已將分離型效應的想法推廣到多重中介分析（Chen & Lin, 2025），並得到一個頗具啟發性的結論。傳統結構方程模型的思維常認為，若有K個中介因子，理論上似乎可以窮舉分解出 2K 條路徑；然而在因果中介分析的反事實框架下，真正具有可操作意義的分解並不是如此細碎，而通常只能形成 K + 1 類主要路徑（Chen & Lin, 2025），如圖 2 所示。換言之，2K 式的完整路徑分解雖然在符號上看似精細，卻可能對應不到可實際操作的因果問題；分離型效應的觀點反而支持較為簡潔、也較有科學意義的 K + 1 式路徑分類。
圖2. 因果中介分析在雙中介因子下的所有四條路徑。
在本研究的新定義中，我們進一步發現，這套多重時變中介的路徑分解同樣可以與分離型效應相容。也就是說，我們使用巢狀反事實所定義的效應，完全可以有一套分離型效應的版本；而這個版本讓我們的效應具備「可驗證性」--未來可由實驗設計或明確介入策略加以檢驗的因果問題。這一點使本文的貢獻不只停留在形式化定義，而是進一步回應了中介分析中最核心的哲學與實務問題：我們拆解出的「機制」，是否真的能對應到現實世界中可理解、可操作的疾病過程？
TMLE：因果推論、機器學習與多重穩健估計的交會
除了重新定義科學問題，本研究也處理多重時變中介在估計上的困難。這類問題涉及許多模型，包括暴露、中介變項、時變干擾因子與結果之間的複雜關係。在真實醫學資料中，這些關係往往不是簡單線性模型可以充分描述。若完全依賴傳統參數模型，即使只是輕微的模型錯誤設定，也可能在多個時間點與多個中介路徑中累積，最後造成明顯偏誤。
為此，本研究推導有效影響函數，並建構定向最大概似估計法（Targeted maximum likelihood estimation, TMLE）。TMLE 的核心在於先以資料適應性估計方法，例如機器學習、正則化迴歸或非線性模型，取得干擾函數的初始估計；接著根據有效影響函數所刻畫的估計方程式，對初始估計進行定向更新，使最終估計量能針對目標參數校正偏誤。在半參數理論所需的特定條件下，使原本較難直接進行統計推論的資料適應性估計方法，能夠用於建構具有漸近常態性與有效變異估計的因果效應估計量。
更具體地說，本文提出的估計方法具有多重穩健性：在若干組干擾模型中，即使部分模型被錯誤設定，只要特定組合的模型被正確估計，路徑特定效應仍可得到一致估計。相較於傳統反機率加權方法容易受到極端權重與模型錯誤設定影響，TMLE 通常能提供更穩定的有限樣本表現，並在理論上保有漸近常態性與效率性。本文的模擬研究也顯示，在不同模型設定與錯誤設定情境下，所提出的 TMLE 方法相較於傳統估計方法具有較小偏誤、較穩定的變異表現，以及較可靠的信賴區間涵蓋率。
綜言之，本研究處理的是慢性病中常見的「雞生蛋、蛋生雞」式動態機制：多個中介因素隨時間彼此影響，使傳統中介分析難以拆解其作用路徑。本文提出多重時變中介的因果分解與 TMLE 估計方法，讓研究者能夠將總效應拆解為具有機制意義、且可進行嚴謹推論的動態路徑貢獻。
參考文獻
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