撰稿 / 許芷辰(科學推展中心特約編輯)
腈(Nitrile)基是有機合成化學中重要的官能基，在製藥、農業化學、塑膠材料等產業中扮演重要角色，世界各地科學家們相繼開發多種將腈基合成進化學分子的方式，國立中興大學化學系李紹齊助理教授亦致力於開發新穎合成技術，以求更高效率、更簡易、更安全的合成配方與方法。
圖一：藉由藍光誘導之氰化與氰甲基化。
腈(Nitrile)是帶有−C≡N官能基的有機化合物分子，腈類化合物在醫藥、材料和農藥等領域中擁有廣泛的應用，同時腈亦可進一步轉換為胺(amine)、醯胺(amide)、異氰酸酯(isocyanate)和雜環(heterocycle)，故對其合成途徑的探索具有重要意義，科學家們多年來不斷嘗試不同製備方法。然而，傳統的腈類合成方法，羅森蒙德-馮布勞恩反應(Rosenmund-von Braun reaction)和桑德邁爾反應(Sandmeyer Reaction)，通常需要高溫、高壓和有毒試劑，限制了其在工業生產中的發展。因此，尋找一種溫和、簡單、高效的合成途徑成為有機化學家的追求目標之一。最近，國立中興大學化學系李紹齊助理教授的研究團隊，在光誘導腈類合成反應中取得了重大突破，不僅發現了一條全新的合成途徑，還成功解析了背後的可能機制。
氰化和氰甲基化反應
氰化(cyanation)反應是指將氰基(−C≡N)加入有機分子中的化學反應，而氰甲基化(cyanomethylation)反應則是指將氰甲基(−CH2CN)加入有機分子中的化學反應。經過多種測試與配方調整，該研究團隊發現在光誘導反應中，市售溴乙腈(bromoacetonitrile)是一種高效率的氰化試劑(reagent)，其中氰化反應甚至無須添加光催化劑(photocatalyst)。
另外研究團隊也揭露了利用氰基乙酸銫(cesium cyanoacetate)以實現「光氧化還原(photoredox)」和「鎳」雙重催化(dual-catalyzed)的芳基鹵化物(aryl halides)脫羧氰甲基化反應(decarboxylative cyanomethylation)，一系列帶有不同官能團的芳基(aryl)和苄基(benzyl)腈被製備出來，而且效率很高。接著研究團隊更進一步探討並提出該高效率且相對安全、簡單的製備方式之背後可能的機制，例如通過電子順磁共振(Electron Paramagnetic Resonance, EPR)分析，研究團隊得以觀察到中間體的形成，從而更加深入地理解了該反應的機理。其次，Stern-Volmer螢光熄滅(Stern−Volmer quenching)實驗、高解析質譜儀(High-Resolution Mass Spectrometry, HRMS)也被用於測定鑒定反應過程中生成的中間產物和最終產物結構，推斷反應的路徑和機制。
芳基鹵化物的去甲基氰化機制
研究團隊整理出去甲基氰化反應機制，如圖二。首先NiII前驅物(圖中標號為 A)在藍光LED照射下與有機碱(iPr2NH)發生電子轉移，產生高反應性的NiI物種(圖中標號為 B)。接著芳基鹵化物通過氧化加成與NiI形成NiIII中間體(圖中標號為 C)。同時，溴乙腈(圖中標號為2)與有機碱(iPr2NH)反應，生成中間產物iPr2N(CH2CN) (圖中標號為 D)，該中間產物D將氰基利用配體置換的方式轉移到中間體C並形成帶有氰基的NiIII中間體(圖中標號為 E)。最後，E進行還原消除，生成脫甲基氰化產物並再生B完成催化循環。
此反應以市售、較為安全無毒的溴乙腈(BrCH2CN)取代傳統氰化試劑, 並透過藍光直接激發NiBr2-dtbbpy複合物, 進一步避免了光催化劑(photocatalyst)的使用，使得反應體系更為簡潔高效。
圖二、芳基鹵化物(aryl halides)的去甲基氰化(demethylative cyanation)機制
芳基鹵化物的氰甲基化機制
研究團隊亦統整了脫羧氰甲基化(decarboxylative cyanomethylation)反應機制，如圖三。在該反應中，光催化劑先被藍光激發, 通過單電子轉移(SET)將氰甲基化試劑－氰基乙酸銫（CsO2CCH2CN）氧化，進行脫羧反應，產生活性的氰甲基自由基。該自由基被鎳金屬捕獲，形成帶有氰基的NiI中間體(圖中標號 H )。再來芳基鹵化物與H進行氧化加成，形成NiIII中間體(圖中標號 I)。最後I被還原並生成脫羧氰甲基化產物。
光催化劑先被藍光激發, 通過單電子轉移(SET)將氰甲基化試劑-氰基乙酸銫（CsO2CCH2CN）氧化，進行脫羧反應，產生活性的氰甲基自由基. 該自由基被鎳金屬捕獲，形成帶有氰基的NiI中間體(圖中標號為 H )。再來芳基鹵化物與H進行氧化加成，形成NiIII中間體(圖中標號為 I)。最後I被還原並生成脫羧氰甲基化產物。
圖三、芳基鹵化物(aryl halides)的脫羧氰甲基化(demethylative cyanomethylation)機制
總結而言，中興大學化學系李紹齊助理教授的研究團隊所取得的成就令人矚目。他們深入探究了光誘導鎳催化腈類合成反應的機制，揭示了其中的關鍵步驟和中間產物，為該領域帶來了全新的篇章，也為合成方法學和催化科學的發展提供新的思路和方法。隨著技術的不斷進步和理論的不斷完善，相信這項技術將會展現出無限的可能性，不僅僅是為合成化學帶來發展，更是在醫藥、材料和農藥等領域中展現其重要性！
參考文獻
[1] Shao-Chi Lee, Chen Zhu, Kun Huang, Jeremy A. Bau, Jiaqi Jia, Huifeng Yue, and Magnus Rueping. Photoinduced Nickel-Catalyzed Demethylative Cyanation and Decarboxylative Cyanomethylation of Aryl Halides. ACS Catal. 2023, 13, 16279−16285.
DOI: 10.1021/acscatal.3c04745
