撰稿 / 許芷辰 (科學推展中心特約編輯)
圖一、羥烷基呋喃(hydroxyalkyl furan substrates)於非勻相Brønsted酸催化下與單重態氧反應，再透過批次式、連續流體式及無溶劑固相反應生成氧雜螺內酯(oxaspirolactone)。
化學分子合成產業中，氧雜螺內酯(oxaspirolactone)作為藥物分子中的天然結構，各方專家無一不積極尋找著更簡單、更環境友善、產率更高，且能降低成本的合成方式。近期，國立中山大學化學系廖軒宏助理教授研究團隊開發出新的合成方法，搭配可見光催化、非勻相Brønsted酸催化以及無溶劑矽膠吸附法，以製造更安全、更便宜的氧雜螺內酯(oxaspirolactone)。
藥物分子中的天然結構─氧雜螺內酯(oxaspirolactone)
氧雜螺內酯(oxaspirolactone)是一種有著良好生物活性(biological activity)的結構膜體(structural motif)，影響著代謝與生理反應，被廣泛運用在藥物分子之中，例如第二型糖尿病及肥胖治療相關的蛋白抑制劑。它也被發現存在各式天然物分子之中，將其分離後有著免疫抑制或是抗發炎的效果。
傳統上合成氧雜螺內酯(oxaspirolactone)的方式是透過羥基酮酸(hydroxyketo acid)或炔基羥基酸(alkynylhydroxy acid)進行縮酮化(ketalization)。過程中需先利用額外的保護官能基(protecting groups)進行保護，再搭配各式繁瑣步驟以合成氧雜螺內酯，不僅耗時，同時也提高了製藥成本。
國立中山大學化學系廖軒宏助理教授等研究團隊相繼投入開發，近期(2022年10月)研究團隊將新興合成方式發表在綠色化學期刊(Green Chemistry)，使用環境友善之溶劑及低成本的光源，不僅有效改善前人合成上的困難，也實現了更加環保、更符合綠色化學的理念。
光催化(photocatalysis)和非勻相Brønsted酸催化(heterogeneous Brønsted acid catalysis)合成
因為氧氣作為自然界最豐富的氧化劑，安全無毒且環境友善，所以廖教授團隊利用能量轉移可見光光催化(energy-transfer visible-light photocatalysis)，將氧氣激發為單重態氧(singlet oxygen, 1O2)，進而使之與羥烷基呋喃(hydroxyalkyl furan)進行[4+2]環加成反應(cycloaddition)。催化反應中發生Brook重排(Brook rearrangement)，因而產生羥基丁烯內酯(hydroxybutenolide)。最後在催化量非勻相Brønsted酸環境中進行縮酮化並形成氧雜螺內酯(oxaspirolactone)。(如圖二)
圖二、氧雜螺內酯(oxaspirolactone)合成。
藏在催化中的綠色心機─無溶劑矽膠吸附法、連續光流體反應批量化生產
廖教授研究團隊的合成過程中，選用易取得的非勻相Brønsted酸(heterogeneous Brønsted acids)，以及利用無溶劑矽膠吸附法(silica-supported solvent-free synthesis)透過自然陽光、空氣作為光及氧氣的來源進行合成。反應條件更溫和、產率高、操作和後續處理更簡單，甚至無需傳統製備過程中的管柱層析純化。
除此之外，為了將產物放大到量產級，研究團隊結合連續流體化反應與光反應器，從一側注入氧氣，另一側通入催化劑，在中央混合器中將兩者與反應物混和，更有效地接受持續光照、更均勻的混合，成功獲得99%的產率。(如圖三)
圖三、連續光流體化學反應。根據布格-朗伯-比爾定律(Bouguer–Lambert–Beer law)，光子輻射所造的衰減，其可透過連續光流體解決，以增加光化學反應效率。
優化後的反應對各種基質(substrate)的適用性和實用性方面都能穩定發揮，製備氧雜螺內酯(oxaspirolactone)天然產物或其衍生物，此一創新的合成方法對未來藥物設計或發展的潛力不容小覷！
參考文獻
[1] Shinje Miñoza, Wei-Cheng Ke, Yin-Yin Yu, Prem Kumar Keerthipati, Kuei-Chen Chang, Wei-Cheng Kao, Zong-Nan Tsaia, Hsuan-Hung Liao. Direct synthesis of oxaspirolactones in batch, photoflow, and silica gel-supported solvent-free conditions via visible-light photo- and heterogeneous Brønsted acid relay catalysis. Green Chem., 2022, 24, 9157-9167. DOI: 10.1039/d2gc03598g.
