採訪 / 何郁庭 (科學推展中心執行編輯) 撰稿 / 朱舢樺 (科學推展中心特約編輯)
2024年諾貝爾化學獎分別授予David Baker、Demis Hassabis和John M. Jumper。David Baker利用電腦設計出自然界中不存在的全新蛋白質，Demis Hassabis 和 John M. Jumper則開發了革命性的蛋白質結構預測軟體AlphaFold。在臺灣，中央研究院生物化學研究所副研究員吳昆峯同樣致力於蛋白質設計與結構研究，他運用這些突破性技術，成功設計出新冠病毒的前驅藥物。
扎實的啟蒙奠基，不斷勇於嘗試
從高中時對化學的熱愛，到生命科學領域的興起，吳昆峯找到了一條屬於自己的學術道路。與傳統生物系不同，清大生命科學系提供許多物理和化學等不同領域的課程，於是他選擇進入生命科學系就讀。跨域整合的學習經歷，為他日後的研究之路奠定了堅實的基礎。
於美國攻讀博士期間，吳昆峯坦言自己當時尚未決定是否要踏上研究之路，曾考慮過進藥廠工作的他，在指導教授的鼓勵後決定繼續投入學術生涯，「他說我會異想天開試一些新東西，也蠻有想像力的」。
除了勇於嘗試新事物之外，吳昆峯認為，進行學術研究最重要的觀念是面對挫折，當實驗結果和預期的假設不符時，要勇於面對失敗，檢討並反覆修正、嘗試新事物。此外，應維持誠信、不能作假，「不應該為了求快而走偏門」。
泛素化：掌控蛋白質命運的關鍵機制
吳昆峯的研究重點之一是蛋白質的泛素化，也是他博士後研究期間的核心主題。泛素化和磷酸化、甲基化一樣，屬於後轉錄修飾的範疇。但與以化學分子做標記的磷酸化和甲基化不同，泛素化的標記物是一種由76個胺基酸組成的小型蛋白質。泛素化於1978年被發現，最廣為人知的功能為，泛素化標記可以控制蛋白質要留在細胞內或是要被送去降解。後續科學界陸續發現不同的泛素標記具有各式不同的生理功能，例如DNA修飾及細胞分裂。磷酸化、甲基化的過程只需一個酵素，而泛素化需要三層不同的酵素參與：E1啟動酶、E2結合酶、E3連接酶。這是一個耗時耗力的過程，也因此能精準的調控蛋白質降解。
細胞內除了有泛素化，還有另一群酵素負責「去泛素化」，即將泛素標記移除。新冠病毒中有一執行去泛素化的酵素，俗稱「類木瓜蛋白酶」，能幫助病毒在宿主體內的複製。Covid-19開始流行時，吳昆峯研究團隊便認為這是一個藥物開發的極佳標的。若運用人工智慧軟體，則可以設計出一個3D結構和泛素一樣但更容易和病毒類木瓜蛋白酶結合的蛋白，做為一個競爭型的抑制劑，阻擋泛素和病毒蛋白的結合，藉此改變病毒的活性。此蛋白能作為藥物設計的前驅物。人工智慧軟體能幫助研究團隊快速識別需要改變的位置或需要替換的胺基酸，加速設計與篩選過程。
憶起選擇泛素化作為研究主題的原因，吳昆峯談到，蛋白質一旦變成類澱粉後，會在大腦或身體中累積，無法被正常降解，引發疾病。他突發奇想：如果可以用泛素化將這些類澱粉蛋白標記，是否就能促使它們被降解？「但做得越久，就越發現這個難度實在太高，先不用想那麼遠。」他笑著說。
2024年諾貝爾化學獎：蛋白質設計與結構預測的革命性突破
吳昆峯研究團隊運用的軟體即由2024諾貝爾獎得主所開發。吳昆峯形容，Google旗下DeepMind公司所開發的蛋白質結構預測軟體AlphaFold是一個「很顛覆性的貢獻」。DeepMind公司結合人工智慧與深度學習技術，大幅提升預測精準度與效率，在短時間內便能獲得高準確度的預測結果。解出蛋白質結構是許多研究計畫的關鍵步驟，但研究者有時耗費兩年到三年仍無法完成，AlphaFold的誕生解決了這些「閒置已久的問題」，讓研究能往下一步走。
至於諾貝爾獎的另一得主David Backer實驗室，在蛋白質設計領域已深耕二、三十年，他們成功設計出不存在於自然界的全新蛋白質，並經驗證證實其結構與功能均與預測一致。如果能精準設計出具特定功能的蛋白質，將能設計抗體與工業用酵素，為醫藥、工業方面帶來諸多貢獻。
不同的蛋白質結構預測工具有不同的「客群」。AlphaFold除了提供軟體外，新版3.0也提供線上網頁版本，適合希望快速獲得結果的使用者，對初階或非專業領域的研究者而言尤為便利。但因為3.0版在剛開始發表時沒有提供原始碼，直到近期才開放，因此想要進一步開發功能或將其串接至其他軟體仍較為困難。相較之下，對於需要做大量的蛋白質結構預測的計算生物學家而言，David Baker實驗室所開發的軟體RoseTTAFold則會比較適合，因為RoseTTAFold提供原始碼，允許使用者進行修改，從而生成更具客製化的結果，滿足特定研究需求。
這些人工智慧軟體能有什麼應用呢？了解酵素結構後，就能進一步修改功能，或設計能作用於其活性位置的藥物。早期，研究者必須透過實驗才能獲得蛋白質結構的原子級解析度，而如今，藉由蛋白質結構預測軟體，只需數分鐘至一小時即可得到結果，大大加速了進程。
在醫藥領域，蛋白質結構預測軟體對抗體相關實驗具有重要助益。目前，抗體的開發主要以篩選方式為主，但這種方法耗時且成本昂貴。如果能利用人工智慧軟體成功預測抗體結構，甚至進一步了解抗體與目標蛋白的互動關係，不僅可以大幅提升測試的廣度與深度，還能突破時間與成本的限制，實現許多原本無法進行的測試。
針對人工智慧軟體在精準度上的潛在風險，吳昆峯指出，軟體提供許多指標數字供使用者判讀，例如代碼pLDDT顯示蛋白質預測的精準度，數值最小是0，最高是100，若數值為九十幾則代表有著非常高的精確度，「等於是考試九十幾分」，雖非完美，跟正確答案相差無幾了。
跨領域合作，激盪創新火花
蛋白質設計是一個跨領域的整合性研究，實驗方面需仰賴核子共振儀、冷凍電子顯微鏡等大型儀器進行實作驗證，這些儀器的使用需要具備物理和化學的背景知識。至於蛋白質在細胞內的功能和調節細胞的生理機制，需要生物化學或細胞生物學的背景知識。他期許學生保持開放的心態，學習跨領域的知識，結合不同學科的專長。
談及未來，吳昆峯特別強調跨領域合作的重要性。期許不同領域的專家用開放的心態，「坐下來一起腦力激盪」，發想出切合現代趨勢的研究方向，「用打團體戰的方式做研究」。他以「老化」為例，指出老化過程中許多蛋白質會對大腦造成危害，他的實驗室便可以做蛋白質結構預測以及泛素化相關機制，若和腦科學領域的專家攜手合作，可以共同開發工具，為生物化學領域貢獻。
