撰稿／張鳳吟(科學推展中心特約編輯)
在大量可能的化合物中篩選對的分子進行特定反應是個困難工作，需耗費大量資源進行反覆試驗，密度泛函理論(Density Functional Theory，DFT)方法是實驗外一個有效的替代方案。然而，隨著分子變大、搜尋空間增加，計算亦變得非常耗時，因此量子運算成為解決這個問題的可能。只是量子態對環境的脆弱限制了量子計算的能力，在容錯的量子電腦出現前，以半導體技術模擬量子機器的「數位退火」(Digital annealing)，就被用來回答古典電腦難以解決的複雜問題。
數位退火技術是世界上第一個受量子力學啟發的數位技術架構，為富士通(Fujitsu)公司所開發，不同於量子電腦或量子退火，數位退火可在室溫運作，執行平行且即時的計算，在短時間內處理複雜的組合最佳化問題。目前退火技術的使用研究及軟體開發，也是「量子國家隊」計畫中的一部分。
任職於國立臺灣大學物理學系，同時領導中原大學量子資訊中心的張慶瑞講座教授，在國科會的支持下，率領研究團隊與資策會及台塑公司產學合作，提出適用於環狀化合物篩選的數位退火 (digital annealing，DA) 演算法，對產業進行化合物合成與尋找新化合物有顯著的加速效果，其研究成果刊登在國際期刊《工業與工程化學研究》（Industrial & Engineering Chemistry Research, I&EC）[1]上，並獲選為封面之一。
酚類抑制劑篩選之QUBO模型
「二次不受限二進位最佳化」(quadratic unconstrained binary optimization，QUBO)是一種常見的組合最佳化問題，由於它與易辛模型(Ising model)之間的緊密連結，為絕熱量子計算的核心問題，可用量子退火演算法來求解。張慶瑞教授團隊將分子篩選問題轉變成最佳化的問題，當分子篩選的QUBO模型能取得分子特性，便能有效從廣大的搜尋空間中過濾候選者，隨後由DFT計算在這些候選者中找出最可能分子。因此為了確保這過程的有效性，建立一個可信賴的QUBO模型是必要的。
作為概念證明，團隊聚焦於酚類抑制劑的篩選，尋找在酚之-OH鍵上有較低鍵離解能(bond dissociation energy，BDE)的結構，這是預測其對自由基抑制劑效力的關鍵特性。
1970年代科學家從經驗中發展出基團貢獻法(Group Contribution Method，GCM)來快速預測分子特性，其中心概念為將分子結構分為小片段後，綜合各個片段的影響力以進行預測。如圖1a所示，研究團隊將酚類結構劃分為中心結構與連接官能基，以具兩個連接官能基的酚類分子為例，分別計算它們對特性的貢獻，並在最後加總獲得整個分子的特性。此一方法雖然迅捷且簡便，但沒有考慮到官能基之間的交互作用，因此精確度較低。
圖1、(a)根據基團貢獻法(GCM)對分子的分段。(b)酚類化合物所有可能的官能基組合。
台塑公司提出從GCM著手，加入交互作用的修正項及額外的氫鍵效應，建立出較完善的QUBO模型，以預測酚類中-OH鍵的BDE指標數值，並根據化學領域的知識，設定兩個條件來篩選合理的分子結構：
(1)基於分子鍵結的合理性：限制一個接點只能連接一個官能基。
(2)基於分子可合成性的考量：限制至多連接3個非氫官能基。
圖1b為可能的酚衍生物組合，考慮對稱及約束一共有5,100種分子結構，以傳統DFT計算來搜尋需花數千個小時，團隊利用中原大學富士通第三代數位退火軟體fujitsuDA3執行QUBO模型篩選過程，僅需花800個小時計算約750個結構組合，大幅縮短了運算時間。
QUBO模型驗證
BDE與酚類分子抑制能力之間的關係已被實驗證實，並可以有效的運用DFT計算給出與實驗相符的趨勢[2]，此QUBO模型可以針對各類酚類結構給出BDE值的預測，並透過和化學領域廣受認可的DFT計算結果進行比對，確保預測結果能充分反映出分子性質的良莠。研究團隊選取85個取樣分子來驗證所提出的QUBO模型，圖2為QUBO模型與DFT計算所預測的BDE結果，其相關係數 ，屬於統計上的高度相關，表示QUBO模型預測的數值可有效與DFT計算做出對應，因此模型提供的分子性質預測有相當的參考價值。
圖2、QUBO模型預測(y軸)與DFT計算(x軸)的BDE值比較。
有了兩個結果的高度相關讓團隊有信心選擇篩選的分子，DA QUBO求解器從上千個候選分子挑出最低BDE值的5個分子，結果如表1：
表1、DA求解器的幾個篩選結果(單位：kcal/mol)
這些分子BDE值約67kcal/mol，抑制效果更優於工業常用的酚類抑制劑(如苯二酚，BDE值為78 kcal/mol)。
張慶瑞教授研究團隊發展的QUBO退火演算法，不僅快速辨識適當的分子結構與捕捉BDE走勢，為化合物搜尋提供有用的工具，加速材料技術的發展，更為未來量子計算和化學領域之間打造出新的橋梁。目前相關技術已投入台塑PVC製程測試，將來也會擴展應用至環保、綠能等更廣闊的材料研究。
參考文獻：
[1] Efficient Exploration of Phenol Derivatives Using QUBO Solvers with Group Contribution-Based Approaches, Chien-Hung Cho*, Jheng-Wei Su, Lien-Po Yu, Ching-Ray Chang, Pin-Hong Chen, Tzu-Wei Lin, Shin-Hong Liu, Tsung-Hui Li, and Ying-Yuan Lee , Industrial & Engineering Chemistry Research 2024 63 (10)
[2] Free radical intermediates in the inhibition of the autoxidation reaction, Marco Lucarini and Gian Franco Pedulli, Chem. Soc. Rev. 2010, 39 (6)
